UTILIZAÇÃO DA REAÇÃO DE BAYLIS-HILLMAN EM QUÍMICA ORGÂNICA

1. CONSIDERAÇÕES GERAIS

A reação de Baylis-Hillman pode ser definida como uma condensação entre um aldeído ou uma imina e uma substância a,b-insaturada, portando um grupo retirador de elétrons, na presença de uma amina terciária ou de uma fosfina.

Esquema 1: Representação Geral da Reação de Baylis-Hillman

Químicamente, essa reação equivale à adição de anion vinílico a um aldeído. Sob condições ideais essa reação conduz a produtos polifuncionalizados que podem ser utilizados como substrato para a síntese de produtos naturais e fármacos. Além disso, essa reação apresenta uma elevada economia de átomos, já que todos os átomos que compõem os reagentes estão incorporados no produto de condensação. Devido a essa característica, essa transformação pode ser considerada uma reação limpa (“green chemistry” ou química sustentada).

A reação de Baylis-Hillman foi descrita pela primeira vez por K. Morita e cols (Bull. Chem. Soc. Japan 1968, 41, 2815). Esses autores utilizaram uma fosfina terciária como base de Lewis para catalisar a reação. Mais tarde, Anthony B. Baylis e Melville E.D. Hillman, trabalhando para a empresa Celanese, descreveram uma variação da reação descrita por Morita, em uma patente alemã (Patente alemã 2155113 de 5 de novembro de 1971; equivalente a patente americana US3743669 de 3 de julho de 1973), utilizando, agora, uma amina terciária como base de Lewis.

Infelizmente, o nome do real descobridor da reação ficou em segundo plano, entretanto é comum encontrar na literatura citações dessa reação com reação de Morita-Baylis-Hillman. Essa reação conduz à formação de substâncias do tipo b-hidroxi ou (amino)-a-metileno carboniladas, que apresentam uma enorme versatilidade de aplicações sintéticas.

Figura 1: Versatilidade sintética dos adutos de Baylis-Hillman.

2. ALGUMAS CONTRIBUIÇÕES RECENTES DO NOSSO GRUPO DE PESQUISA RELACIONADAS À EXPLORAÇÃO SINTÉTICA DA REAÇÃO DE BAYLIS-HILLMAN.

Nos últimos anos, o nosso grupo de trabalho vem dando contribuições no sentido de aperfeiçoar o entendimento mecanístico dessa reação, aumentar a velocidade da reação e explorar o uso dos adutos, como substrato para a síntese de produtos naturais e fármacos.

Recentemente, em trabalho conjunto realizado entre o nosso grupo de pesquisa e aquele liderado pelo Prof. Marcos N. Eberlin do Laboratório Thomson de Espectrometria de Massas, demonstramos todo o ciclo catalítico da reação de Baylis-Hillman. Apesar da grande atenção que essa reação vem despertando na comunidade mundial, até o momento não existia dados mais consistentes que pudessem suportar a proposta mecanística dessa reação. Utilizando a técnica de Ionização por Eletronspray associado com Espectrometria de Massas Sequencial (Tandem Mass Spectrometry) foi possível determinar sem ambiguidades, pela primeira vez, todo o ciclo catalítico da reação de Balyis-Hillman (Santos, L. S.; Pavam, C. H.; Almeida, W. P.; Coelho, F. Eberlin. M. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4330-4333).

Esquema 2: Ciclo catalítico da reação de Baylis-Hillman determinado por ESI/Espectrometria de Massas Sequencial (Tandem Mass Spectrometry).

A SÍNTESE DE PRODUTOS NATURAIS ATRAVÉS DE ADUTOS DE BAYLIS-HILLMAN.

A demonstração da versatilidade sintética desses adutos, como substrato para a síntese de produtos naturais, também é nosso objetivo. Dentro desse contexto, relatamos recentemente a síntese de vários produtos naturais e fármacos oriundos de adutos de Baylis-Hillman. No quadro abaixo apresentamos os alvos que já foram sintetizados (em vermelho). Entre as substâncias já sintetizadas podemos encontrar antibióticos de largo especytro, ferômonios de agregação de insetos e lignanas com atividade biológica.

Figura 2: Alvos sintetizados em nosso laboratório, utilizando adutos de Baylis-Hillman como substrato.

Outras classes de moléculas de produtos naturais já foram identificadas como alvo sintético. Os estudos sintéticos que já estão em andamento em nosso laboratório são mostrados abaixo (em azul) . Esses alvos sintéticos fazem parte de trabalhos de mestrado e doutorado que estão sendo desenvolvidos em nosso laboratório de pesquisa. O desenvolvimento de novas estratégias sintéticas, tomando por base os adutos de Baylis-Hillman, também constitui objeto de estudo em nosso laboratório. Recentemente descrevemos a preparação de tetraidroisoquinolinonas (Coelho, F. Lopes, E., Veronese, D., Rossi, R. C., Tetrahedron Letters 2003, 44, 5731-5735). A síntese de esqueletos benzoazepinas a partir de adutos de Baylis-Hillman também está em desenvolvimento em nosso laboratório.

Figura 3: Produtos naturais cujos estudos sintéticos estão em andamento em nosso laboratório.

OUTRAS ESTRATÉGIAS PARA A SÍNTESE PRODUTOS NATURAIS BIOLOGICAMENTE ATIVOS

Além da exploração sistemática da reação de Baylis-Hillman e dos seus adutos como substrato para a síntese de produtos naturais, o nosso laboratório vem, desde da sua constituição em 1995, desenvolvendo estratégias para a síntese de outras substâncias dotadas de atividades biológicas, inclusive fármacos, explorando outras estratégias. Nesse aspecto já relatamos as sínteses racêmica e assimétrica do Baclofen (Synth. Commun. 1997, 27, 2455-2465; Tetrahedron:Asymmetry 1999, 10, 2113-2118, respectivamente), fármaco inibidor seletivo de receptores GABA_B, utilizado no tratamento de esclerose múltipla. De um importante intermediário para a síntese do enantiosseletiva do adoçante natural Monatina (Synth Commun. 2000, 29, 2143-2159) e a síntese total enantiosseletiva da N-Boc-Monatina (Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6793-6796).

Figura 4: Outras sínteses totais enantiosseletivas desenvolvidos em nosso laboratório

A química de produtos naturais de orige marinha também vem despertando a atenção do nosso laboratório. Recentemente, descrevemos uma metodologia sintética que permitiu a construção estereosseletiva do esqueleto da Napalilactona e da Patilactona (J. Braz. Chem. Soc. 2001, 12, 360-367).

Esses dois nor-sesquiterpenos, isolados de corais marinhos, apresentam um padrão estrutural de elevada sofisticação para uma molécula de apenas quatorze átomos de carbono. A estratégia, alvo da publicação no JBCS, foi utilizada para a construção da Patilactona-A e também para gerar dados que permitiram confirmar a configuração relativa reportada pelos pesquisadores chineses que a isolaram (Tetrahedron 2002, 58, 1647-1656).

Figura 5: Nor-sesquiterpenos de origem marinha sintetizados em nosso laboratório.

Esses resultados oriundos de pesquisa original, integralmente desenvolvida integralmente em nosso laboratório, no Departamento de Química Orgânica do Instituto de Química da Unicamp, fizeram ou fazem parte de trabalhos de orientações de alunos de graduação e pós-graduação e constituem a nossa contribuição para a formação de de material humano qualificado na área de síntese orgânica, que podem utilizar esses conhecimentos em vários setores industriais.

Financiamento desses trabalhos de Pesquisa: Fapesp, CNPq, FAEP/Unicamp